Metronidazole concentration in the bloodstream following its topical application, at different concentration levels, on experimental skin wounds during healing by secondary intention

Abstract Purpose: To characterize qualitatively and quantitatively the absorption of metronidazole solution, in greater concentrations and for longer periods, when applied topically to an experimental open skin wound model. Methods: An open skin wound, 2 cm in diameter and total skin thickness was prepared, under anesthetic, in the dorsal region of 108 Wistar rats weighing between 300 and 350 grams. The animals were allocated to groups of 18 animals in accordance with the concentration of metronidazole in the solution to be applied daily to the wound. In the control group (CG), 0.9% sodium chloride solution was used for application, and in the experimental groups (GI, GII, GIII, GIV and GV) metronidazole solution at 4%, 6%, 8%, 10% and 12%, respectively, was applied. After 3, 7 and 14 days of treatment. Blood samples collected through cardiac puncture were examined for the existence or non-existence of metronidazole, using high performance liquid chromatography (HPLC). Detected metronidazole values were compared statistically within each group (temporal analysis 3 days X 7 days X 14 days) and between the groups that used topical metronidazole (4% X 6% X 8% X 10% and 12%) using the Kruskal-Wallis test, considering a statistical significance of 95% (p<0.05). Results: Metronidazole was detected in all the samples at all times in all the groups in which topical metronidazole was applied to the wounds. Characteristically, there was no significant difference between the doses obtained within each group over time (3 days X 7 days X 14 days) GI=0.461; GII=0.154; GIII=0.888; GIV= 0.264 and GV=0.152. In the evaluation between groups, a similar degree of absorption was found after 3 days (p=0.829) and 14 days (p=0.751). Conclusion: The serum concentration of metronidazole that was achieved was not influenced by the concentration of the solution applied to the skin wound, with similar extend, or by the duration of the application.

Diferenciação de miofibroblastos em feridas após uso tópico do metronidazol: estudo experimental / Differentiation of myofibroblasts in wounds after topical use of metronidazole: an experimental study

RESUMO Objetivo: avaliar os efeitos da administração tópica do metronidazol na diferenciação de fibroblastos e na contração da ferida durante cicatrização experimental por segunda intenção em ratos. Métodos: cento e oito animais foram submetidos a uma ferida circular no dorso, com 2cm de diâmetro e divididos em seis grupos: grupo controle, com aplicação de solução salina sobre a ferida e cinco grupos experimentais divididos de acordo com a concentração da solução do metronidazol utilizada (4%, 6%, 8%,10% e 12%). Curativos foram realizados diariamente durante todo o período do experimento, que foi subdividido em três momentos de análise: três, sete e 14 dias. A contração da ferida foi avaliada por planimetria digital e os miofibroblastos e protomiofibroblastos foram identificados usando técnicas de imuno-histoquímica CD34 e a-SMA. Resultados: a contração da ferida não apresentou diferença entre os grupos e o controle. Os protomiofibroblastos foram significativamente mais numerosos aos sete dias (p=0,022) nos grupos metronidazol de 4%, 6% e 8%. Após 14 dias, nos mesmos grupos, os miofibroblastos predominaram significativamente (p=0,01). Conclusão: a administração tópica de solução de metronidazol em feridas de pele com cicatrização por segunda intenção foi capaz de melhorar a diferenciação de fibroblastos. A fase de contração da cicatrização de feridas permaneceu inalterada, sem redução significativa da contração avaliada pela planimetria digital. Estes resultados podem ser utilizados em favor do processo de cicatrização de feridas.

ABSTRACT Objective: to assess the effects of topical administration of metronidazole on fibroblast differentiation and on wound contraction during experimental secondary intention wound healing in rats. Methods: we submitted 108 rats to a circular wound on the back, 2cm in diameter, and divided them into six groups: control group, with application of saline solution on the wound and five experimental groups, divided according to the concentration of metronidazole solution used (4%, 6%, 8%, 10% and 12%). We changed the dressings daily throughout the trial period, which comprised three stages of analysis: three, seven and 14 days. We evaluated wound contraction by digital planimetry, and identified myofibroblasts and protomyofibroblasts using CD34 and α-SMA immunohistochemistry techniques. Results: wound contraction was not different between the experimental and the control groups. Protomyofibroblasts were significantly more numerous at seven days (p=0.022) in the 4%, 6% and 8% metronidazole groups. After 14 days, in the same groups, myofibroblasts predominated significantly (p=0.01). Conclusion: the topical administration of metronidazole solution in skin wounds healing by secondary intention was able to improve the differentiation of fibroblasts. The contraction phase of wound healing remained unchanged, without significant reduction of the contraction evaluated by digital planimetry. These results can be used in favor of the wound healing process.

Prevalence of opiophobia in cancer pain treatment / Prevalência de opiofobia no tratamento da dor oncológica

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pain depreciates patients' quality of life, even influencing disease recovery. This study aimed at evaluating the prevalence of pain and opiophobia as barrier for the adequate management of cancer pain. METHODS Participated in the study 280 cancer patients in clinical treatment, who have answered a questionnaire made up of questions related to pain and use of opioid drugs. Demographic and clinical data were obtained by reviewing medical charts. The study was individually and randomly applied by the authors during outpatient visits. RESULTS: Prevalence of pain was 50.3%; 19.2% of patients would refuse morphine for pain control and fear of dependence was the most reported reason. The perception that morphine is directly related to worsening the disease was reported by 67.8% of respondents. CONCLUSION: A high prevalence of moderate and severe pain was found among studied patients, as well as a high prevalence of opiophobia.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor se apresenta como fator depreciativo da qualidade de vida dos pacientes, influenciando inclusive na recuperação da doença. O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência da dor e da opiofobia, enquanto barreira ao manuseio adequado deste sintoma em pacientes com câncer. MÉTODOS: Foram avaliados 280 pacientes com câncer em tratamento clínico dessa doença, que responderam a um questionário composto por questões relacionadas à dor e ao uso de fármacos opioides. Os dados demográficos e clínicos foram obtidos por meio de revisão de prontuários. O estudo foi aplicado individualmente pelos autores ao acaso, durante o atendimento ambulatorial. Apresentado em 25 de julho de 2016. Aceito para publicação em 03 de novembro de 2016. Conflito de interesses: não há - Fontes de fomento: não há. RESULTADOS: A prevalência de dor encontrada foi de 50,3%; 19,2% dos pacientes recusariam a morfina como tratamento da dor e o medo da dependência foi o motivo mais relatado. A percepção de que o uso da morfina tem relação direta com o agravo da doença foi descrita por 67,8% dos entrevistados. CONCLUSÃO: A alta prevalência de dor moderada e intensa foi encontrada nos pacientes estudados, bem como uma elevada prevalência de opiofobia.

Prevalência de desnutrição e dor em pacientes admitidos pelo serviço de triagem em hospital oncológico / Prevalence of malnutrition and pain in patients admitted by the screening service of an oncologic hospital

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor é um dos sintomas que influenciam em diversos aspectos da vida diária do paciente. O objetivo deste estudo foi identificar precocemente a presença de dor em pacientes com câncer, avaliar de que forma tal sintoma interferiu na ingestão alimentar e o impacto que exerceu sobre o estado nutricional do paciente. MÉTODOS: Estudo prospectivo, incluindo 222 pacientes oncológicos, encaminhados ao serviço de triagem de um hospital. Os participantes responderam a um questionário contendo perguntas sobre ingestão alimentar, presença de dor atual e no último mês, tipo de dor apresentada, distúrbio do sono associado à dor e perda de peso no último mês. RESULTADOS: A perda ponderal no último mês foi relatada por 48,6% dos idosos e 31,2% dos adultos. Houve redução no consumo de alimentos em 38,5% dos idosos e 31,9% dos adultos. Distúrbio do sono associado à dor foi relatado por 35% dos pacientes. As mais prevalentes foram dor intensa e moderada com 40% cada. Entre os participantes que relataram dor e perda ponderal, a maioria reduziu a ingestão alimentar. Quando relacionadas à diminuição da ingestão alimentar e presença de dor, obteve-se 74% dos indivíduos, mostrando que existe uma relação entre dor e redução no consumo alimentar (p=0,00). CONCLUSÃO: A dor é um sintoma que interfere na ingestão alimentar, podendo levar à redução no consumo de alimentos, perda ponderal e desnutrição, além de distúrbios do sono e incapacidade do paciente para realizar atividades diárias quando não tratada.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pain is a symptom influencing several aspects of daily life. This study aimed at early identifying pain in cancer patients, at evaluating how this symptom has interfered with food ingestion and its impact on patients' nutritional status. METHODS: This was a prospective study including 222 cancer patients referred to the screening service of a hospital. Participants have answered a questionnaire with questions about food ingestion, presence of current pain and pain in the last month, type of pain, pain-related sleep disorders and weight loss in the last month. RESULTS: Weight loss in the last month was referred by 48.6% of the elderly and 31.2% of adults. There has been food ingestion decrease in 38.5% of the elderly and 31.9% of adults. Pain-related sleep disorders were reported by 35% of patients. Most prevalent were severe and moderate pain (40% each). Among participants referring pain and weight loss, most have decreased food ingestion. When relating food ingestion decrease and presence of pain, the result was 74% of individuals, showing a relationship between pain and decreased food ingestion (p=0.00). CONCLUSION: Pain is a symptom interfering with food ingestion and, if not treated, may lead to decreased food ingestion, weight loss and malnutrition, in addition to sleep disorders and incapacity to perform daily activities.

Evolução da mucosite oral após intervenção nutricional em pacientes oncológicos no serviço de cuidados paliativos / Oral mucositis evolution after nutritional intervention in cancer patients under palliative care

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A sintomatologia da mucosite oral traz graves consequências para a qualidade de vida dos pacientes, podendo exigir interrupção parcial ou completa do tratamento antineoplásico. O objetivo deste estudo foi avaliar a evolução da mucosite oral em pacientes oncológicos atendidos pelo serviço de cuidados paliativos, após a intervenção e orientação médica e nutricional, além de analisar de que forma a mucosite interfere na ingestão alimentar dos pacientes. MÉTODO: Foram avaliados 23 pacientes em cuidados paliativos, que responderam a questionários compostos por questões relacionadas ao número de refeições/dia, consistência das refeições, medicamentos em uso, queixas orais e hábitos de vida. As entrevistas foram realizadas no primeiro atendimento e após 15 dias. Os atendimentos foram realizados pela nutricionista e médica, de maneira individualizada, considerando o diagnóstico da doença e sintomas apresentados. RESULTADOS: 65,2% dos pacientes apresentaram mucosite grau I e 46,6% destes consumiam alimentos de consistência sólida. 4,3% dos pacientes apresentaram mucosite grau IV com 100% destes deglutindo alimentos de consistência líquida. No retorno dos pacientes 73,9% não apresentaram mucosite e destes 64,7% referiram não ter restrições à consistência da dieta. Xerostomia foi que apresentou maior incidência no primeiro atendimento, 86,9% reduzindo para 34,7% no final do tratamento. A candidíase diagnosticada em 43,4% dos pacientes reduziu para 13% após a intervenção. CONCLUSÃO: A mucosite oral é intercorrência muito comum nos pacientes em tratamento oncológico e a atuação multiprofissional é fundamental para o manejo eficiente dos pacientes em cuidados paliativos, respeitando sua autonomia e qualidade de vida.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Oral mucositis symptoms bring severe consequences to patients' quality of life and may require partial or complete interruption of cancer treatment. This study aimed at evaluating oral mucositis evolution in cancer patients under palliative care after medical and nutritional intervention and orientation, in addition to analyzing how mucositis interferes with patients' food ingestion. METHOD: Participated in this study 23 patients under palliative care who answered questionnaires with questions regarding number of meals/day, meals consistency, drugs used, oral complaints and life habits. Patients were individually interviewed in the first visit and 15 days after by the physician and the nutritionist considering disease diagnosis and symptoms. RESULTS: 65.2% of patients had mucositis grade I and 46.6% of them consumed solid food. 4.3% of patients had mucositis grade IV and all of them consumed liquid food. At return, 73.9% of patients had no mucositis and from them, 64.7% reported no restriction with regard to diet consistency. Xerostomia had the highest incidence at first visit (86.9%) being decreased to 34.7% at treatment completion. Candidiasis, diagnosed in 43.4% of patients was decreased to 13% after the intervention. CONCLUSION: Oral mucositis is very common among cancer patients and the multiprofessional approach is critical for the efficient management of patients under palliative care, respecting their autonomy and quality of life.

Controle dos sintomas e intervenção nutricional. fatores que interferem na qualidade de vida de pacientes oncológicos em cuidados paliativos / Symptoms control and nutritional intervention. factors interfering with quality of life of cancer patients under palliative care

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Sintomas não controlados influenciam negativamente a qualidade de vida, alterando humor, ingestão alimentar e atividades da vida diária, além de prejudicar as relações sociais, familiares e de trabalho do paciente. O objetivo deste estudo foi analisar, mediante questionário previamente validado, como a intervenção nutricional e o controle dos sintomas interferiram na qualidade de vida dos pacientes oncológicos atendidos pelo Serviço de Cuidados Paliativos (CP) e Tratamento da Dor do Hospital Erasto Gaertner.MÉTODO: Foram entrevistados 50 pacientes em cuidados paliativos, que responderam a questionários de qualidade de vida, avaliação de aspectos socioeconômicos e anamnese alimentar. As entrevistas foram realizadas durante o primeiro e segundo atendimentos no serviço de CP. Os atendimentos foram realizados pela nutricionista e médica, com discussão de condutas, seguido das orientações dietoterápicas e determinações das terapias medicamentosas. RESULTADOS: No início, 48% foram classificados conforme a escala de capacidade funcional (Performance Status - PS) com PS3, reduzindo para 32% (p = 0,002), com aumento no número de pacientes com PS1. Sintomas gastrintestinais relatados inicialmente como inapetência, redução do apetite, náuseas, vômitos, disgeusia, xerostomia e presença de candidíase oral/mucosite. No retorno, houve relato de aumento do apetite dos pacientes, subindo de 4% para 48% (p < 0,001). A dor média foi quantificada, conforme a escala numérica de intensidade da dor, em 4,85 no início reduzindo para 2,73 no retorno (p = 0,001). A qualidade de vida global, conforme o Questionário de Qualidade de Vida para pacientes paliativos aumentou de 4,32 para 5,67 (p = 0,001).CONCLUSÃO: A intervenção conjunta médica e nutricional contribuiu para o controle dos sintomas, promoveu a melhora da ingestão alimentar e auxiliou o paciente oncológico em cuidados paliativos a viver com melhor qualidade de vida.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Uncontrolled symptoms negatively influence quality of life, changing mood, food ingestion and daily life activities, in addition to impairing patients? social, family and working relations. This study aimed at analyzing, through previously validated questionnaire, how nutritional intervention and symptoms control interfered with the quality of life of cancer patients treated by the Palliative Care (PC) and Pain Management Service, Hospital Erasto Gaertner.METHOD: Participated in this study 50 patients under palliative care, who answered quality of life questionnaires, socio-economic aspects evaluation and feeding history. Interviews were carried out during the first and the second visit to the PC service. Patients were seen by a nutritionist and a physician, with discussion of management, followed by diet-therapeutic orientations and establishment of drug therapies.RESULTS: Initially, 48% were classified according to the functional capacity scale (Performance Status - PS) with PS3, decreasing to 32% (p = 0.002) with increased number of patients with PS1. Gastrointestinal symptoms initially reported, such as inappetence, decreased appetite, nausea, vomiting, taste sense distortion, xerostomy and the presence of oral candidiasis / mucositis. At return, there has been report of increased appetite, according to pain intensity numerical scale, from 4.85 in the beginning, to 2.73 at return (p = 0.001). Global quality of life, according to the Quality of Life Questionnaire for palliative patients has increased from 4.32 to 5.67 (p = 0.001).CONCLUSION: Joint medical and nutritional intervention has contributed to control symptoms, has improved food ingestion and has helped cancer patients under palliative care to live with better quality of life.

Avaliação do uso tópico do metronidazol no processo de cicatrização de feridas: um estudo experimental / Evaluation of topical metronidazole in the healing wounds process: an experimental study

OBJETIVO: Avaliar a ação do metronidazol em solução a 4 por cento, tópico, em feridas com cicatrização por segunda intenção em ratos. MÉTODOS: Fez-se feridas circulares com dois centímetros de diâmetro no dorso de ratos e estudou-se a cicatrização em 3, 7, 14 e 21 dias. A contração da ferida e a epitelização periférica foram avaliadas por planimetria digital e os miofibroblastos pela imunoistoquímica com a-SMA. RESULTADOS: Não houve diferença entre os grupos em relação à contração ferida. Nas feridas tratadas com metronidazol a epitelização periférica precoce foi evidente no 3°dia (p<0,001) e não houve diferenças nos demais períodos. No grupo controle, o número de miofibroblastos foi maior no 7° dia (p=0,003) e no 14° dia (p=0,001), e no grupo experimento, foi sugestivamente maior no 3° dia (p=0,06). CONCLUSÃO: O metronidazol, solução a 4 por cento, na dose de 50mg/kg/dia, aplicado de forma tópica nas feridas com cicatrização por segunda intenção, facilita a epitelização periférica precoce, não interfere na contração da ferida e atrasa o aparecimento dos miofibroblastos.

OBJECTIVE: To assess the efficacy of topical a 4 percent metronidazole solution in wounds healing by secondary intention in rats. METHODS: We made circular wounds two inches in diameter at the back of rats and studied healing at 3, 7, 14 and 21 days. The wound contraction and epithelialization were assessed by peripheral digital planimetry and myofibroblasts by immunohistochemistry with a-SMA. RESULTS: There was no difference between groups regarding wound contraction. In wounds treated with metronidazole peripheral epithelialization was evident early on day 3 (p <0.001) and there were no differences in other periods. In the control group, the number of myofibroblasts was higher on day 7 (p = 0.003) and day 14 (p = 0.001) and in the experimental group it was suggestively higher on day 3 (p = 0.06). CONCLUSION: Metronidazole 4 percent solution at a dose of 50 mg/kg applied topically to wounds healing by secondary intention facilitates early peripheral epithelialization, does not interfere with wound contraction and delays the appearance of myofibroblasts.

Alterações inflamatórias provocadas pelo metronidazol em feridas: estudo experimental em ratos / Inflammatory alterations provoked by metronidazole in wounds: an experimental study in rats

CONTEXTO: Cerca de 2,7 por cento da população brasileira tem úlceras crônicas nos pés e nas pernas, porcentagem que chega a 10 por cento nos diabéticos e que representa a segunda causa de afastamento do trabalho no Brasil. Isso demonstra a necessidade de se encontrar um produto de baixo custo que favoreça a cicatrização dessas feridas. OBJETIVO: Avaliar os efeitos do metronidazol na cicatrização de feridas por segunda intenção. MÉTODOS: Utilizaram-se 80 ratos machos, em cujos dorsos se produziu uma ferida, distribuindo-se, os animais, em dois grupos de 40. Os ratos do grupo-controle tiveram suas feridas tratadas com solução de NaCl 0,9 por cento, e os pertencentes ao grupo-experimento, com metronidazol 4 por cento. No terceiro, sétimo, 14º e 21º dias, avaliou-se o processo cicatricial por parâmetros macroscópicos, histológicos e imunoistoquímicos. RESULTADOS: A concentração de colágeno foi maior nas cicatrizes dos animais do grupo-experimento em todos os tempos examinados. A concentração de colágeno do tipo I também foi significante no sétimo dia (p = 0,020) e no 21º dia (p = 0,016). O colágeno tipo III mostrou concentração semelhante nos tempos iniciais e apresentou-se com maior concentração no 21º dia (p = 0,005). A angiogênese, avaliada pelo anti-CD34, demonstrou maior número de vasos, no grupo-experimento, com diferença significante no terceiro dia (p < 0,001) e no 14º dia (p = 0,003). CONCLUSÃO: O metronidazol contribui para a cicatrização de feridas por segunda intenção, estimulando a produção de colágeno e a angiogênese.

CONTEXT: Chronic feet and leg ulcers affect about 2.7 percent of the Brazilian population, 10 percent of diabetic patients. The condition represents the second most frequent cause of absence from work in Brazil. This shows the need for a product that promotes healing of these wounds at a low cost. OBJECTIVE: To evaluate the effects of metronidazole on ulcer healing by second intention. METHODS: Eighty male rats divided into two groups of 40 had a wound made on their dorsum. The control group was treated with a 0.9 percent NaCl solution and the experimental group was treated with 4 percent metronidazole. On the third, seventh, 14th and 21st days, the healing process was assessed through macroscopical, histological and immunohistochemical parameters. RESULTS: Collagen concentration was higher in wounds in the experimental group in all samples. Concentration of type I collagen was also significant on the 7th (p = 0.020) and 21st (p = 0.016) days. Concentration of type III collagen was similar in both groups in the initial phase, but it was higher in the experimental group on the 21st day (p = 0.005). Angiogenesis, assessed with anti-CD34, revealed a larger number of vessels in the experimental group, with a significant difference on the third (p < 0.001) and 14th (p = 0.003) days. CONCLUSION: Metronidazole contributes to healing wounds by second intention and stimulates collagen production and angiogenesis.